Vesicoureteraler Reflux (VUR)

Die umfassende Behandlung des vesicoureteralen Refluxes ist ein Spezialgebiet der Kinder- und Jugendchirurgischen Abteilung der Klinik Donaustadt (ehem. Donauspital – SMZOst) in Wien. 

Der vesikoureterale Reflux (VUR) ist ein Zurückfließen des Urins aus der Harnblase in den oberen Harntrakt (Harnleiter und Nierenbecken). Der Harn soll von der Niere in die Harnblase hinein, aber nicht aus der Harnblase in Richtung der Nieren zurückfließen können. Die Ursache ist ein „defekter Verschlussmechanismus“, infolge von Veränderungen beim Durchtritt des Ureters durch die Blasenwand. Dieser sollte schräg verlaufen (Hutch 1961).

Beim Urinieren erhöht sich der Blasendruck und der Harnleiter wird an seiner Mündung in die Harnblase ventilartig abgedichtet. 


Beim so genannten vesicoureteralen Reflux (VUR) fließt der Harn beim Urinieren in den Harnleiter (I) bzw. bis zur Niere (II-V) zurück. 

Man unterscheidet einen primären Reflux von einem sekundären Reflux. Der "von Anfang an" bestehende Reflux, und somit schon bei der Geburt vorhandene, wird als primärer Reflux bezeichnet. Dabei ist die Uretermündung von "vorne herein" nicht anatomisch regulär angelegt (Medizinisch: Lateralisierung der Uretermündung und Verkürzung des intramuralen Ureter Anteiles als Folge einer fehlerhaften Ausdifferenzierung des Wolf`schen Ganges). Sollte eine Erkrankung des ableitenden Harntraktes (Harnblase, Harnröhre) zu einem Harnabflusshindernis führen, so kann sich ein VUR mit Erweiterung des ableitenden Harnwegsystems entwickeln obwohl die Einmündung der Harnleiter in die Harnblase anatomisch korrekt und dicht angelegt ist. Dann spricht man von einem sekundären Reflux. Auslösend kann beispielsweise eine Harnröhrenklappe beim Knaben, eine Blasenhalsstenose, eine urethrale Enge (Harnröhre) anderer Ursache oder auch ein Harnröhren - Mündungsdivertikel (Hutch - Divertikel) sein welches sich verschließend auf den Blasenausgang legt.

Der vesikoureterale Reflux (VUR) ist mit 0,4-1,8% eine häufige Diagnose bei Kindern. Mädchen sind beim sogenannten primären Reflux häufiger (2-4fach) als Knaben betroffen.

Bei einem Harnwegsinfekt im Kindesalter ist zu 30–50% ein VUR die Ursache, umso mehr bei wiederholten. Oft gibt es eine familiäre Häufung und die Erkrankungshäufigkeit bei Geschwistern kann bis zu 66% ausmachen. Ist beispielsweise die Mutter von einem VUR betroffen, so ist die Erkrankung des Kindes in einem höheren Prozentsatz anzunehmen. Nicht selten wird der VUR im Rahmen der Abklärung eines Harnweginfektes diagnostiziert.

An einen möglichen VUR ist zu denken:

• Harnwegsinfektionen
• Mädchen sind häufiger betroffen
• Erweiterung des Harntraktes schon vor der Geburt (16,2%)
• Genetische Prädisposition (Familiäre Fälle) für VUR (etwa 24%-66%)

Ursache und Krankheitsentwicklung:

Hier spielen mehrere Faktoren zusammen: 

• Die Länge und der Durchmesser des, schräg durch die Harnblasenwand (muskuläre Wand und Blasenschleimhaut) verlaufenden Harnleiters. Das Verhältnis zwischen dem Durchmesser des Harnleiters und der schrägen Strecke durch die Harnblasenwand sollte 1:5 sein; gleichbedeutend, dass ein 3mm breiter Harnleiter (Ureter) 15mm schräg durch die Harnblasenwand verlaufen sollte.
• Die, in der Position, korrekte und feste Verankerung der Harnleitermündung an dem „muskulären Dreieck“ des Blasenbodens. Ist beispielsweise die Uretermündung zu weit seitlich in der Harnblase angelegt, so ist die Entwicklung eines VUR wahrscheinlich.
• Der richtige spitze Einmündungswinkel des Harnleiters mindert oder verhindert ebenfalls das Entstehen eines VUR. 
• Das Ventilsystem funktioniert natürlich nur innerhalb gesunder Harnblasendrucke. So kann beispielsweise ein gestörter Abfluss aus der Harnblase einen VUR (sekundärer Reflux bei Harnröhrenklappe) hervorrufen.

Zentraler Faktor in diesem Ventilmechanismus, ist das Verhältnis zwischen dem Durchmesser des Harnleiters und der Strecke, die er - der Blasenmuskulatur aufliegend - unter der Blasenschleimhaut verläuft (Kompressionszone beim Urinieren). Diese ventilartig wirkende Strecke verlängert sich mit dem Wachstum, so dass eine Ausreifung (bis zur Selbstheilung) der Abdichtungsfunktion im Laufe von Jahren möglich ist. Diese Selbstheilung ist bei gering- bis mittelgradigen Refluxen festzustellen.

Jede Blasenerkrankung, die beispielweise zu einer Verkürzung des transmuralen Ureter - Anteiles führt, den Einmündungswinkel des Ureters in die Blasenwand zur stumpfen Form verändert oder den Durchmesser des Ureters vergrößert, begünstigt die Entwicklung eines Refluxes.

Die Lage der Harnleiteröffnungen in der Harnblase hat einen signifikanten Einfluss auf die Rate der Selbstheilungen (Maturation) 

Klassifikation, d.h. Gradeinteilung:

Der VUR wird entsprechend seines Schweregrades eingeteilt, wobei das Substrat für die Gradeinteilung die Höhe des Rückflusses in den oberen Harntrakt und die Dilatation des Nierenbeckens und der Nierenkelche ist. Ein VUR einseitig oder beidseitig auftreten. Die heute allgemein gültige 5-gradige Einteilung (Grad I°, II°, III°, IV°, V°) geht auf jene von Heikel und Parkkulainen sowie jene von Dwoskin und Perlmutter zurück (Heikel and Parkkulainen 1966; Dwoskin and Perlmutter 1973).

Die Gradeinteilung der Refluxe, so wie sie sich auch in der Miktions - Cysto - Ureterographie bzw. der MRI (Uro-MR) darstellen:

Diagnostik:

Die einfachste nicht invasive diagnostische Untersuchung erfolgt mittels Ultraschall der harnableitenden Wege. Das betrifft auch den Zeitraum vor der Geburt in Form der sogenannten Ultraschall - Pränataldiagnostik. Die Beobachtung einer Zunahme der Dilatation während der Miktion (Urinieren) im Ultraschall lässt das Vorliegen eines VUR vermuten. Die Aussagekraft dieser Untersuchung wird durch Zugabe eines bestimmten "Ultraschall - Kontrastmittels" in den Harn der Harnblase verbessert.

Die Sicherung und Gradeinteilung des VUR erfolgt als "Golden Standard" mit sicherste Aussagekraft) durch die sogenannte Miktionscystoureterografie (MCU). Nach der Diagnose mittels MCU erfolgt, besonders bei VUR III°-V°, zur weiteren Abklärung die Beurteilung des Nierengewebes mittels der DMSA – Szintigraphie zur Feststellung eventuell bereits vorhandener Parenchymschädigungen und Narben, die zur Diagnostik der sogenannten Reluxnephropathie gehören. Abgestorbenes Nierengewebe nimmt den Marker (Tracer - zB: Dimercaptobernsteinsäure für den DMSA - Scan) nicht auf und es zeigt sich ein „Speicherungsausfall“. Diese feststellende Befundung erscheint wichtig ob später, beispielsweise, trotz Therapie (Antibiotikaprophylaxe), Narben weiterhin zunehmen und man eine invasive Vorgangsweise (Antirefluxive Injektion, operative Ureterneueinpflanzung - siehe später) als Behandlung ansetzen muss.

Beim Reflux sind die besonders Nierenpole vernarbungsgefährdet!

Therapeutisches Management:

Das wichtigste Ziel in der Behandlung des VUR ist die Vermeidung von Harnwegsinfekten, speziell den fieberhaften, und Schäden des Nierengewebes. Im szintigrafischen DMSA – Scan finden sich dort ggf. jene Hinweise von Gewebeschäden (Narben). Die Untersuchung wird frühestens ab der 4.–6. Lebenswoche durchgeführt. Je jünger das Kind mit dem Harnwegsinfekt ist, desto höher ist die Gefahr, dass Nierengewebe im Rahmen eines Harnwegsinfektes zerstört wird. Besonders sind hier die Nierenpole betroffen. Kinder mit VUR sind gegenüber Harnwegsinfekten anfälliger.

Die VUR - Therapie fußt auf 3 Pfeilern:

1. Antibiotikaprophylaxe
2. Endoskopische - minimal invasive - Antirefluxive Injektion
3. Operative abgedichtete Neueinpflanzung des Harnleiters

Die Antibiotikaprophylaxe (Amoxicillin, Cefixim, Nitrofurantoin, etc.) hat bei Neugeborenen und Kindern mit VUR II°-V° ihren Stellenwert zur Verhinderung von oberen fieberhaften HWI´s (Nierenbeckenentzündungen als fieberhafte Harnwegsinfekte auftretend) und damit verbundenen Narben im Nierengewebe. Die Antibiotikaprophylaxe, die dauerhaft täglich eingenommen werden muss/sollte, hat auch Kritikpunkte, wie die mögliche Entwicklung von Keimresistenzen, das Auslösen allergischer Reaktionen, Veränderungen des Mikrobioms (https://de.wikipedia.org/wiki/Mikrobiom), oder auch einfach Probleme bei der Einnahme (Compliance der Patienten). Wenn trotz exakt durchgeführter Antibiotikaprophylaxe Harnwegsinfekte auftreten (Keimresistenzen? ungenügende Einnahme?) spricht dann von sogenannten Durchbruchsinfekten. Sie können der Grund für die Empfehlung einer minimal invasiven antirefluxiven Injektion sein.

Speziell im Säuglingsalter und bei niedriggradigen Refluxen (VUR I°-II°) ist eine Ausreifung, d.h. ein sich selbst einstellender Ventilmechanismus mit zunehmendem Größenwachstum, zu erwarten. Man spricht hier von einer hohen Rate an spontaner Ausreifung (Maturationsrate). Die Phase dieser Ausreifung oder „Selbstheilung“ nimmt allerdings einen Zeitraum von mehreren Jahren (1–5) Jahren in Anspruch. Dabei verkleinert sich der Refluxgrad sukzessive. Je niedriger der Refluxgrad (I°-III°) desto schneller die Maturation. Wenn der Reflux an beiden Harnleitern (Ureteren) vorhanden ist, ist die „Selbstheilungsrate“ niedriger. Bei höhergradigen Refluxen (VUR IV°/V°) liegt die „Spontanheilungsrate“ unter 50% und Zeiträume bis zu 10 Jahren sind für den Heilungsprozess anzusetzen. Einen Zeitrahmen, den man in der Regel nicht gerne abwartet. Die örtliche Lage der Harnleiteröffnung in der Harnblase spielt ebenfalls eine Rolle. Je weiter der Harnleiter vom „muskulären Dreieck“ des Blasenbodens entfernt mündet, desto schlechter stehen die Chancen einer Ausreifung, bzw. Spontanheilung. Das gilt auch für die neurogene (gestörte Nervenversorgung der Harnblase) Blasenentleerungsstörungen. 

Die Therapie des VUR beinhaltet grundsätzlich folgende Faktoren:

• Vermeidung von ausgeprägten oberen HWI´s (Hygiene, Antibiotikaprophylaxe, oftmalige Harnstreifentest, etc.)
• Erzielen, bzw. aufrechterhalten, einer normalen Blasenentleerung (z.B.: Phimose, die den freien Harnstrahl beeinträchtigt; Schlitzung einer Uretherklappe)
• Behandlung zusätzlicher Blasenerkrankungen (z.B.: Sphinkter - Detrusor - Dyssynergie)
• Herstellung der Ventilfunktion an der Harnleitermündungsstelle (Antirefluxive Injektion "STING", "HIT" oder die operative Neueinpflanzung)
• Obstipationsvermeidung - Stuhlregulation

Man unterscheidet das konservative (Antibiotikaprophylaxe und Zuwarten bis zur möglichen „Selbstheilung“) und/oder das invasive therapeutische Vorgehen. Letzteres beinhaltet beispielsweise die endoskopische minimal invasive - submucöse Antirefluxinjektion oder gegebenenfalls die operative Neueinpflanzung des Harnleiters. Welche Therapieform angewendet werden soll entscheiden die Befunde (Schwergrad, Durchbruchsinfekte) und der Verlauf. Bei einem Säugling mit VUR II° beispielsweise wird man vorerst eher konservativ (Antibiotikaprophylaxe) vorgehen und den Verlauf beobachten. Falls sich innerhalb eines Jahres der Refluxgrad verschlechtert, oder keine Besserung (Maturation) zu beobachten ist, bzw. Durchbruchsinfekte (20-40%) mit Nierennarben (10%) festzustellen sind, sollte die nächste Therapiestufe in Form einer endoskopischen Antirefluxinjektion erfolgen. Dieses minimal invasive Vorgehen kann ggf. schon früher notwendig werden, wenn das Kind beispielsweise die Antibiotikagabe ablehnt oder man dem Kind die Dauerantibiose ersparen will.

VUR Flussdiagramm der Behandlung:

Somit wird das therapeutische Vorgehen individuell aus dem Alter des Kindes, dem Reflux-Grad, möglichen Nierengewebsschäden (Narben, eingeschränkte Funktion bis zur Refluxnephropathie), der Bereitschaft der Patienten zur Antibiotikaprophylaxe (sinkt oftmals nach 12-monatiger Antibiotikagabe; sogenanntes Complianceproblem) und der Häufigkeit von Durchbruchsinfekten (Harnwegsinfekten trotz Antibiose), bestimmt.

Die endoskopische minimal invasive Harnleiterunterspritzung ist zu einem erfolgreichen etablierten Standardverfahren der Harnleiterabdichtung bei VUR geworden (Yu and Roth 2006; Puri et al. 2003; Herndon, Ferrer, and McKenna 2001). Dabei wird, in Allgemeinnarkose unter sterilen Bedingungen im Operationssaal, über den Arbeitskanal des kleinen Zystoskopes (Instrument zur Blasenspiegelung) mit einer speziell langen Injektionsnadel ein kugeliges abdichtendes Depot (>1ml) einer biologisch verträglichen Substanz unter die weit offene Harnröhrenöffnung gespritzt. Heute verwendet man ein künstlich synthetisiertes Dextranomer-Hyaluronsäure Gemisch (ZB.: Dexell®), das dann über Jahre die abdichtende Funktion ausübt (Routh et al. 2007). Dabei wird die Hyaluronsäure zwischen den Dextranomer - Mikrosphären mit Kollageneinlagerung stabilisiert. Sollte nach mehreren ungenügend abdichtenden Injektionen doch eine operative Neueinpflanzung des betroffenen Harnleiters nötig sein, so ist das unschwer möglich und ein gutes Endresultat nicht durch die vorangegangenen Injektionstherapien beeinträchtigt.

Zitat: The quest to find the ideal product for endoscopic treatment has been in progress for many years. It was postulated that the ideal substance had to be non-toxic and non-migrating. Dextranomer - hyaluronic acid copolymer is the first product fulfilling these criteria, while maintaining good long-term efficacy. It is approved by the US Food & Drug Administration (FDA) for treatment of VUR.

Endoskopische minimal invasive Antirefluxinjektion  zur Herstellung des Ventilmechanismus. 

Schematische Antirefluxinjektion im Video:

Das antirefluxive Depot wird heute in den meisten Fällen nach der Hydrodistension - Injection - Technique (HIT) appliziert (Kirsch, Arlen, and Lackgren 2014). Dabei wird das Endoskop vor der Mündung des klaffenden Harnleiters positioniert. Über den Arbeitskanal wird körperwarme physiologische Kochsalzlösung in die Blase auf die Harnröhrenöffnung gespült, die sich ihrerseits erweitert, so dass man ein wenig in den Harnleiter hineinsehen kann. Die erste Injektion und damit das Setzen eines abdichtenden Depots erfolgt im Inneren der aufgespülten Harnleiterstrecke etwa 5mm oberhalb der Mündung des Harnleiters bei 6h (Yap et al. 2016). Dazukommt gegebenenfalls, vor allem bei höhergradigen Refluxen, ebenfalls im Segment um 6h, ein (selten zwei), daran anschließendes, zweites Depot an der Uretermündungsstelle. Die Menge an verabreichter Injektionsmenge ist individuell, liegt aber bei etwa 1ml.

Injektionsstellen bei HIT und STING - Technik.

Speziell geringe bis mittelgradige Refluxe sind ausgezeichnet behandelbar und die Erfolgsraten der Behandlung konnten über die Jahre deutlich gesteigert werden:

• für Grad I°: etwa 100%
• für Grad II°: etwa 96% 
• für Grad III°: etwa 80%
• für Grad IV°: etwa 56%

Erfolgsrate über alle Grade (I°-IV°) liegt bei der Erstinjektion über 85%, nachdem der IV°-Reflux numerisch analysiert seltener vorkommt (Puri et al. 2012). Die Erfolgsraten werden – in bestimmten Fällen, z.B. bei ungenügendem Ansprechen bei der 1. Injektion, durch eine zweite Injektionsbehandlung gesteigert. Der Grad V° ist hat bei der antirefluxiven Injektionsbehandlung sehr schlechte Erfolgsraten und in es ist vernünftig gleich an eine operative Neuimplantation des Harnleiters zu denken. Auffallender Weise konnten wir bei refluxiven Doppelsystemen, d.h. jenen komplexen Fällen, wo anstelle eines Harnleiters zwei nebeneinander in die Harnblase münden, ebenfalls eine Abdichtung erzielen. Dabei sind methodenimmanent größere und mehrere Depots notwendig.

MCU nach erfolgreicher „Abdichtung“ eines refluxiven Doppelsystems links. Man sieht hier wie der Harn aus der Harnblase, aber nicht in die Harnleiter zurückströmt.

Damit stellt die endoskopische antirefluxive Injektions-Therapie eine gute Alternative zur Langzeit - Antibiotika- prophylaxe dar, insbesondere bei Patienten mit schlechter Kooperation (Das Kind will beispielsweise das Antibiotikum nicht mehr einnehmen). Es ist anzunehmen, dass diese Injektionstherapie zunehmend häufiger angewandt wird. Sie ist als Therapieform in den Leitlinien der Kinderurologie enthalten.

Faktoren, für eine erfolgreiche Antirefluxinjektion:

• Routine und Erfahrung spielen hier eine besondere Rolle.
• Treffen der richtigen Injektionsstelle unter/im dem Harnleiter, wo die gewünschte dichte schlitzförmige Umformung der Harnleitermündung zustande kommt und eine deutliche Anhebung der Endstrecke des Harnleiters erzielt wird.
• Gabe der richtigen Menge zur Umformung (1–2ml pro Harnleiter).
• Genau gezielte mehrfache Punktionen in richtiger Distanz zueinander.
• Die Harnblase muss im richten Maß gefüllt sein (gute Einsehbarkeit der Harnleitermündung, kein zu hoher Blasendruck).  
  

Es ist aber auch möglich, dass bei einseitig gut korrigiertem Reflux an der anderen Harnleitermündung plötzlich ein behandlungswürdiger Reflux auftritt, der zuvor noch nicht bestanden hat. Auch ein Reflux I° der Gegenseite, der grundsätzlich als Einzelbefund nicht als „injektionswürdig“ einzustufen ist, kann nach der Injektionsabdichtung der gegenüberliegenden refluxiven Harnleitermündung stärker werden. Daher empfehlen wir in diesen Fällen die synchrone Unterspritzung/Abdichtung beider Harnleiter (Cerwinka et al. 2013).

Wichtige Faktoren für eine erfolgreiche Operation sind:

• Gute und ausreichende Darstellung und Lösung des Harnleiters.
• Erhalt der einwandfreien Blutversorgung des Harnleiters.
• Richtige Auswahl Eintrittsstelle des Harnleiters in die Blasenwand.
• Bildung eines vesiko – muskulo - submucösen Tunnels nach der Längenregel 5:1. D.h., hat der Harnleiter einen Durchmesser von 3mm so muss der Tunnel 15mm lang sein. 
• Zu stark dilatierte Harnleiter müssen zu einem schlankeren Durchmesser "tubuliert" werden ohne die Durchblutung zu gefährden.
• Gute, d.h. feste Fixation der neu gebildeten Harnleitermündung am „muskulären Dreieck“ des Blasenbodens.
• Routine in der operativen Technik!

Zur Nachsorge dieser Patienten zählen regelmäßige Ultraschallkontrollen der ableitenden Harnwege, Harnkontrollen (Harnstreifen, wobei besonders die Felder Leukozyten, Nitrit und Erythrozyten auf einen Harnwegsinfekt hinweisen), ggf. ergänzend auch Blutdruckmessungen (Möglichkeit des Bluthochdrucks bei Refluxnephropathie über den sogenannten Goldblatt - Mechanismus) sowie im Anlassfall die Wiederholung von szintigraphischen bzw. anderen radiologischen (MCU , MRI) und urodynamischen Untersuchungen.

Literatur

Cerwinka, W. H., J. D. Kaye, T. L. Leong, J. M. Elmore, H. C. Scherz, and A. J. Kirsch. 2013. 'Selective endoscopic treatment of the non-refluxing contralateral ureter prevents new contralateral vesicoureteral reflux', J Pediatr Urol, 9: 51-5.

Dwoskin, J. Y., and A. D. Perlmutter. 1973. 'Vesicoureteral reflux in children: a computerized review', J Urol, 109: 888-90.
Heikel, P. E., and K. V. Parkkulainen. 1966. '[Vesico-ureteric reflux in children. A classification and results of conservative treatment]', Ann Radiol (Paris), 9: 37-40.

Herndon, C. D., F. A. Ferrer, and P. H. McKenna. 2001. 'Survey results on medical and surgical followup of patients with vesicoureteral reflux from American Association of Pediatrics, Section on Urology members', J Urol, 165: 559-63.

Hutch, J. A. 1961. 'Theory of maturation of the intravesical ureter', J Urol, 86: 534-8.

Kirsch, A. J., A. M. Arlen, and G. Lackgren. 2014. 'Current trends in dextranomer hyaluronic acid copolymer (Deflux) injection technique for endoscopic treatment of vesicoureteral reflux', Urology, 84: 462-8.

Puri, P., B. Chertin, M. Velayudham, L. Dass, and E. Colhoun. 2003. 'Treatment of vesicoureteral reflux by endoscopic injection of dextranomer/hyaluronic Acid copolymer: preliminary results', J Urol, 170: 1541-4; discussion 44.

Puri, P., B. Kutasy, E. Colhoun, and M. Hunziker. 2012. 'Single center experience with endoscopic subureteral dextranomer/hyaluronic acid injection as first line treatment in 1,551 children with intermediate and high grade vesicoureteral reflux', J Urol, 188: 1485-9.

Routh, J. C., R. A. Ashley, T. J. Sebo, D. R. Vandersteen, J. Slezak, and Y.
Reinberg. 2007. 'Histopathological changes associated with dextranomer/hyaluronic acid injection for pediatric vesicoureteral reflux', J Urol, 178: 1707-10.
Yap, T. L., Y. Chen, S. A. Nah, C. C. Ong, A. Jacobsen, and Y. Low. 2016. 'STING versus HIT technique of endoscopic treatment for vesicoureteral reflux: A systematic review and meta-analysis', J Pediatr Surg, 51: 2015-20.

Weiterführende Informationen/Studien:

BETTNÄSSEN - ENURESIS: Bettnässer haben ein Krankheitsbild, mit Behandlungsanspruch!

Schon wieder nass! Bettnässen - oder was kann sonst noch dahinter stecken

Harnröhrenklappe

Harntransportstörungen im Kindesalter

Hypospadie

Megaureter - Uretermündungsstenose

Hydronephrose - Ureterabgangsstenose

Der vesikoureterale Reflux (VUR)